磷霉素鈉聯(lián)合臨床常用抗菌藥物對醫(yī)院感染中常見病原菌體外抗菌活性——結(jié)果、結(jié)論
2結(jié)果
2.1磷霉素鈉及對照藥單藥藥敏結(jié)果
除萬古霉素，磷霉素鈉及其他對照藥對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)的抗菌作用均較甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MSSA)有所下降。對于碳青霉烯類抗生素敏感且不產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs)肺炎克雷伯菌，磷霉素和對照藥均顯示出很好的體外抗菌活性。對于碳青霉烯類抗生素不敏感和ESBLs陽性菌株，頭孢呋辛和頭孢曲松均高度耐藥，但磷霉素仍表現(xiàn)出一定抗菌活性，MIC50≤32 mg/L。對于銅綠假單胞菌，磷霉素對亞胺培南敏感或不敏感菌株的抗菌作用基本一致，但對照藥均受亞胺培南敏感性下降影響，對亞胺培南不敏感菌的抗菌活性低于敏感菌株。見表1。
表1磷霉素鈉及對照藥對不同菌種的MIC結(jié)果(mg/L)
2.2磷霉素鈉聯(lián)合藥敏結(jié)果
對于MRSA，磷霉素鈉與多個常用抗菌藥物表現(xiàn)出較好的協(xié)同作用，協(xié)同率>43%。此外，磷霉素鈉與苯唑西林、慶大霉素聯(lián)合，對MSSA也有較好協(xié)同作用，協(xié)同率>49%，但磷霉素鈉與慶大霉素聯(lián)合對MRSA的協(xié)同率僅5.2%，低于MSSA菌株。見表2。磷霉素鈉與頭孢呋辛、頭孢曲松聯(lián)合，對碳青霉烯敏感ESBLs陰性肺炎克雷伯菌的協(xié)同率高于對碳青霉烯不敏感的菌株。對于亞胺培南敏感銅綠假單胞菌，磷霉素與左氧氟沙星和頭孢他啶的協(xié)同率>60%，與阿米卡星協(xié)同率為36.4%；對于亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌，磷霉素鈉與各藥物的協(xié)同作用弱于敏感菌株；但與亞胺培南聯(lián)合無論銅綠假單胞菌對亞胺培南是否敏感，其協(xié)同率均為41.8%。按照標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ，磷霉素鈉與萬古霉素聯(lián)合，對MSSA和MRSA均是相加或無關(guān)。對于ESBLs陽性肺炎克雷伯菌和亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌也以相加和無關(guān)為主。按照標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ，除協(xié)同外，均為無關(guān)。見表3。
表2磷霉素鈉體外聯(lián)合其他藥物對金黃色葡萄球菌的藥敏結(jié)果[株數(shù)(%)]
表3磷霉素鈉體外聯(lián)合其他藥物對肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌的藥敏結(jié)果[株數(shù)(%)]
3討論
與磷霉素有關(guān)的聯(lián)合藥敏報道很多，由于磷霉素獨特的作用機制及較好的抗菌活性，使得其從理論上具有更大的與其他抗菌藥物產(chǎn)生協(xié)同作用的可能。對于MRSA，磷霉素與頭孢孟多、頭孢唑林等多數(shù)頭孢類藥物，碳青霉烯類，米諾環(huán)素和利奈唑胺具有協(xié)同作用，協(xié)同率在50%以上；與青霉素類的協(xié)同率為10%～30%；而與慶大霉素、甲氧芐氨嘧啶的協(xié)同率小于10%；與夫西地酸、利福平、萬古霉素在不同研究中結(jié)果不一致。本研究中，磷霉素與苯唑西林對MRSA表現(xiàn)出較好的協(xié)同作用，協(xié)同率74.1%，優(yōu)于之前報道的18.7%。
對于腸桿菌科細(xì)菌，近年來聯(lián)合藥敏研究多集中于產(chǎn)ESBLs及碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌。多數(shù)研究顯示磷霉素與碳青霉烯類、氨曲南有協(xié)同作用；其次與氨基糖苷類、替加環(huán)素也有部分協(xié)同，但協(xié)同率多在50%以下；與多粘菌素協(xié)同率多在20%以下且有個別拮抗報道。本研究結(jié)果顯示，對于產(chǎn)酶耐藥的肺炎克雷伯菌，磷霉素鈉與喹諾酮類，四環(huán)素類，第二、三代頭孢菌素協(xié)同率基本低于20%，提示針對此類耐藥菌，磷霉素與上述幾種抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同效果有限。對于碳青霉烯類耐藥或多重耐藥銅綠假單胞菌，磷霉素與第三、四代頭孢菌素，氨曲南，碳青霉烯類，氨基糖苷類，喹諾酮類和多粘菌素等多種藥物均有聯(lián)合藥敏研究報道，結(jié)果不盡相同。雖然磷霉素與上述藥物均有協(xié)同作用，但協(xié)同率通常低于50%。本研究中，對于亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌，磷霉素與左氧氟沙星和亞胺培南有36.4%～41.8%的協(xié)同率。
對于聯(lián)合藥敏結(jié)果的判定，以往常用標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ，即協(xié)同、相加、無關(guān)和拮抗4段法。但考慮到MIC測定為二倍稀釋法，同一株細(xì)菌的MIC值不同次測定時可能出現(xiàn)±1個稀釋度的變化，因而，近年來國外較推崇標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ，即協(xié)同、無關(guān)和拮抗3段法。本研究中將兩種判定結(jié)果均展示以供比較。已有的聯(lián)合藥敏報道顯示，研究者通常關(guān)注的是協(xié)同率與拮抗率，而兩種判定中協(xié)同標(biāo)準(zhǔn)是一致的，因此不同標(biāo)準(zhǔn)對最終定性影響不大。
磷霉素與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究顯示，對于碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染患者的治療也展現(xiàn)出較好的臨床效果。
總之，磷霉素鈉對臨床常見耐藥菌，如MRSA、產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌等仍有較好的抗菌作用，且與多種其他類抗菌藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用，提示針對耐藥菌所致感染，在有限的治療手段中，含磷霉素的聯(lián)合用藥不失為一種選擇。如何采用簡便的方法測定聯(lián)合藥敏，滿足臨床需求，也日益受到重視。未來如能更深入地開展協(xié)同機制研究，并引入臨床數(shù)據(jù)，考察體外與臨床相關(guān)性，將對臨床聯(lián)合用藥的選擇更有指導(dǎo)意義。
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