皂苷、生物堿、多糖等天然藥物對腸道菌群的調節作用、代謝轉化
腸道菌群是人體最重要的微生態系統，大量研究表明，中藥等天然活性成分影響腸道微生態的平衡，同時，腸道微生物產生的多種酶也會代謝轉化藥物中的活性分子，從而影響藥物的生物利用度及其藥理活性。本文主要通過皂苷、生物堿、多糖等天然藥物對腸道菌群組成結構的調節作用、腸道菌群對中藥活性成分的代謝轉化等方面進行綜述，以期為中藥與腸道菌群互作方面的研究提供參考。
中藥活性成分對腸道菌群的調節作用
皂苷
活性皂苷是人參、甘草和柴胡等許多中草藥的有效成分，具有抗菌、抗癌等生物性。LONG等研究發現，人參皂苷Rg1可上調結腸炎小鼠腸內毛螺菌科的相對豐度，下調葡萄球菌、擬桿菌、普雷沃氏菌、真桿菌屬的相對豐度，調節炎癥因子水平，從而修復腸道粘膜屏障緩解結腸炎。Tian等發現絞股藍皂苷可以恢復四氯化碳肝損傷小鼠模型的腸道菌群豐度，改善相關菌群代謝活動，減輕四氯化碳導致的肝損傷。此外，絞股藍皂苷還可增加APCMin/+模型小鼠腸道內有益菌，減少硫酸鹽還原菌，增強腸道粘膜屏障，從而抑制腫瘤生長。
生物堿
小檗堿是草藥中的一種天然異喹啉生物堿，中藥黃連的活性成分，具有抑制炎癥、降低血脂、血糖、調節免疫、調控腸道微生物等多種生物活性。CUI等研究表明，小檗堿還可通過降低脫硫弧菌屬等致病菌屬，增加有益菌真菌屬，恢復腸道微生態平衡，從而有效緩解潰瘍性結腸炎。小檗堿增加大鼠腸道擬桿菌、乳酸菌豐度，下調變形桿菌豐度，改變了腸道緊密連接蛋白和外排轉運蛋白的表達，影響腸道的吸收轉運功能。Liu等發現，小檗堿可以改善2型糖尿病患者的腸道菌群，促進雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖，抑制大腸桿菌的生長，從而降低腸道脂多糖水平，達到控制血糖的效果。
多糖黃芪
多糖是中藥黃芪中的有效成分，具有調控血脂、血糖和免疫調節等功效。董涵等發現黃芪多糖能有效地調節SD大鼠腸道內微生物菌群結構，促進丁酸產鹽菌屬、魏斯氏菌屬、理研菌屬、乳酸桿菌屬等有益菌的增殖，抑制腸桿菌屬、擬桿菌屬等有害菌的生長，通過影響以厚壁門為核心的6個門微生物在菌群間相互作用，從而影響腸道整體微生物多樣性。Li等研究發現人參多糖顯著改變了抗生素相關腹瀉小鼠的腸道微生物多樣性，在門水平上，顯著增加了厚壁菌門的相對豐度，降低了擬桿菌門、變形菌門、放線菌門的相對豐度；在屬水平上，人參多糖提高了乳酸桿菌、乳球菌屬、鏈球菌的相對豐度，但降低了擬桿菌屬的相對豐度。人參多糖恢復了腸道微生態平衡，促進了腸道黏膜的恢復。
腸道菌群對中藥活性成分的代謝轉化
人參皂苷
中藥皂苷主要分為三萜皂苷和甾體皂苷，許多中草藥如遠志、桔梗、甘草、知母和柴胡等的主要有效成分都含有皂苷。皂苷類成分也是人參中主要的活性成分，目前已經分離得到的成分有30多種。大多數皂苷類藥物成分屬于前藥，需要經過體內腸道微生物的代謝轉化方可發揮抗腫瘤、降血脂、降血糖等藥理活性。王毅等通過離體和整體實驗研究大鼠及人的腸道內細菌對人參皂苷Rg1的代謝作用，結果證實，人參皂苷Rg1在人體內的代謝途徑為：“人參皂苷Rg1->人參皂苷Rh1->原人參三醇”，在大鼠體內的代謝途徑為：“人參皂苷Rg1->人參皂苷Rh1/人參皂苷F1->原人參三醇”；人參皂苷Rb1具有抑制腫瘤的功效，研究發現，其在人和大鼠腸道內的主要代謝途徑為：“人參皂苷Rb1->人參皂苷Rd->人參皂苷F2->Compound K->20(S)-原人參二醇”。Dong WW等通過比較高效代謝組(HEM)和低效代謝組(LEM)發現，擬桿菌門S24-7菌科、產堿桿菌科和韋榮球菌科在高效代謝大鼠腸道中的豐度較高，并進一步分離了將動物人參皂苷Rb1代謝為人參皂苷Rd的動物雙歧桿菌GM1。
黃酮類化合物
黃酮類化合物具有較高的藥用價值，這些化合物用于預防心腦血管疾病、降低血管脆性、止咳、抗自由基、降低血脂和膽固醇等，在自然中廣泛存在，天然藥物中的黃酮類化合物大部分與糖結合成苷的形式存在，少部分以游離的形式存在，黃酮類化合物經口攝入體內，極少部分通過十二指腸吸收進入血液，大部分黃酮苷類化合物在胃腸道內經過腸道菌群作用，水解、還原、去羥基、酶降解代謝轉化為酚酸等小分子被機體吸收，從而發揮藥效，提高黃酮類化合物的生物利用度。為探究腸道菌群在黃芩苷的抗瘙癢活性中的影響，Trinh等將人糞便微生物菌群和黃芩苷進行厭氧培養，并分離得到其代謝產物黃芩素和木蝴蝶素A，通過腹腔注射代謝產物能夠顯著緩解組胺誘導的抓撓行為。相比之下，口服黃芩苷則對抗組胺具有更顯著的效果。綜上所述，口服黃芩苷可能被腸道菌群代謝為黃芩素和木蝴蝶素A，從而抵抗組胺引起的瘙癢反應。
生物堿類化合物
生物堿是自然界中一類含氮堿性有機化合物，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。分子結構通常包含醚鍵和配位鍵，在腸道菌群的作用下易被水解。2015年，蔣建東和王琰課題組合作采用LC-MS/MS和氣相色譜-質譜法在大鼠尿液、膽汁和糞便中對小檗堿的代謝物進行檢測，并在糞便中檢測出一種新的代謝物——二氫小檗堿，并通過檢測其他組織器官進一步證實二氫小檗堿僅在腸道中代謝產生，通過將腸道菌和小檗堿體外共孵育檢測代謝產物，最終確定二氫小檗堿由腸道菌代謝產生。為了進一步探究內臟器官中未檢測出小檗堿的原因，通過將小腸勻漿和二氫小檗堿共培養，證實了二氫小檗堿在腸道中幾乎完全被轉化為小檗堿。綜上所述，腸道菌中的硝基還原酶可以促進小檗堿轉化為二氫小檗堿，二氫小檗堿被腸組織吸收后迅速轉化為小檗堿，從而促進小檗堿的入血吸收。
其他
在天然產物中，蒽醌常存在于高等植物的蓼科、豆科、茜草科和低等植物地衣類和菌類的代謝產物中。中藥大黃和番瀉葉中都含有番瀉苷，其屬于蒽酮苷類化合物，腸道菌群對蒽醌類化合物的代謝首先是將苷類水解成苷元，然后加氫發生氫化反應或者進一步乙酰化。2012年，宋瑞等通過體外共孵育的方法探究大鼠腸道菌大黃4種飲片水提液代謝轉化情況，結果證實，大黃酸葡萄糖苷代謝轉化為大黃酚，蘆薈大黃葡萄糖苷代謝為蘆薈大黃素。腸道菌群通過糖苷鍵水解、還原取代等反應能夠進一步轉化代謝物。此外，有研究發現，番瀉素的β-葡萄糖苷結合物可以被腸道菌的β-葡萄糖苷酶水解并釋放出番瀉素，進一步被還原為大黃酸蒽酮，最終轉化為大黃酸。大黃酸和大黃酸蒽酮通過減少結腸對鈉離子和水分的吸收，并促進水的分泌，從而發揮瀉下作用。
小結
中藥多以口服為主，復雜的中藥成分到達腸道后，與腸道微生物發生相互作用。中藥中天然活性分子通過影響腸道菌群結構及其代謝物，從而發揮藥理活性。腸道菌群則通過代謝轉化中藥活性分子對宿主健康產生影響。隨著微生物學及其相關測序技術的進一步發展，諸多研究表明，腸道菌群在臨床藥物的吸收、代謝和藥效方面均發揮了重要作用，如著名的降脂藥物洛伐他汀，需要被腸道細菌化學轉化為活性形式，進一步發揮藥理作用。小檗堿，可以被腸道微生物轉化為腸道更容易吸收的代謝產物，進而發揮功能。腸道菌群也被證明是著名降糖藥二甲雙胍的作用靶點之一。未來研究關鍵在于解析中藥天然藥物活性分子、腸道微生物和宿主三者之間的作用和關系，為中藥藥效、作用機制的研究提供新的證據和思路，同時也有助于闡明腸道微生物的功能和分子機制。
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