微生物代謝物抑制 HIF-2α-神經(jīng)酰胺途徑，減輕飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性
代謝功能障礙相關(guān)的脂肪變性肝病（MASLD）影響著四分之一的人口，對(duì)所有社會(huì)都構(gòu)成了重大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。MASLD包含多種肝臟表現(xiàn)，從肝脂肪變性到更具侵襲性的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），后者以壞死炎癥和纖維化為特征，可進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。減緩MASLD的進(jìn)展，尤其是逆轉(zhuǎn)已建立的MASH，是臨床治療的重點(diǎn)。鑒于其復(fù)雜的病理學(xué)和目前缺乏批準(zhǔn)的醫(yī)療干預(yù)措施，積極的飲食和生活方式方法仍然是其管理的主要選擇，但由于依從性差而受到限制。調(diào)整飲食攝入量及進(jìn)餐頻率和飲食時(shí)間窗口，已成為改善和延緩疾病發(fā)作和衰老的有力工具。限時(shí)喂養(yǎng)（TRF）需要在不限制熱量攝入的情況下將每日食物攝入限制在4至12小時(shí)的窗口內(nèi)，被認(rèn)為是一種有效的飲食和生活方式干預(yù)措施，可以改善和推遲疾病的發(fā)作。研究表明，TRF可以減輕體重，提高胰島素抵抗，抑制肝脂質(zhì)積累。然而，導(dǎo)致TRF益處的特定分子機(jī)制仍然難以捉摸。腸道菌群的組成是調(diào)節(jié)宿主代謝的關(guān)鍵因素。腸道微生物群的組成和功能容易受到飲食特征的影響，例如脂質(zhì)的數(shù)量和組成。食物過(guò)度消費(fèi)、食物短缺，甚至飲食周期的變化都可能影響腸道菌群。TRF可以部分恢復(fù)小鼠高脂飲食（HFD）攝食引起的腸道菌群周期性波動(dòng)，增加腸道菌群多樣性，影響宿主代謝，表明腸道微生物群可能在TRF的益處中發(fā)揮重要作用。微生物代謝物被認(rèn)為是微生物群與宿主之間通信的關(guān)鍵介質(zhì)，維持宿主的生理功能。
腸道微生物群和微生物代謝物是否有助于TRF對(duì)MASLD/MASH的影響仍有待探索。這項(xiàng)研究使用10小時(shí)TRF方案作為對(duì)MASLD患者和小鼠模型的干預(yù)措施，以探索TRF可以改善這種情況的潛在機(jī)制。發(fā)現(xiàn)10小時(shí)TRF后腸道菌群中的瘤胃球菌（R.torques）增加，該物種的定植足以模擬TRF對(duì)MASLD/MASH的有益影響。從機(jī)制上講，文章發(fā)現(xiàn)R.torques通過(guò)其微生物代謝產(chǎn)物2-羥基-4-甲基戊酸（HMP）抑制腸道HIF-2α-神經(jīng)酰胺軸來(lái)改善MASLD/MASH。總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果確定了R.torques及其相關(guān)代謝物之一HMP在TRF對(duì)MASLD/MASH的有益作用中的作用，表明R.torques或HMP可能作為益生菌或作為MASLD/MASH的藥物治療開發(fā)。
研究亮點(diǎn)
1.TRF相關(guān)細(xì)菌R.torques通過(guò)其代謝物HMP改善MASLD/MASH
2.rtMor是一種在R.torques中鑒定出的酶，可產(chǎn)生HMP
3.HMP可以作為TRF模擬物，解決對(duì)禁食方案的依從性差的問(wèn)題
圖文賞析
圖1腸道菌群的變化與TRF對(duì)MASLD的益處有關(guān)
圖2 R.torques是促成TRF對(duì)MASLD益處的關(guān)鍵細(xì)菌種類
圖3 HIF-2α-神經(jīng)酰胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)R.torques對(duì)MASLD的有益影響
圖4 HMP是HIF-2α的內(nèi)源性抑制劑
圖5 HMP通過(guò)HIF-2α-神經(jīng)酰胺軸改善HFD誘導(dǎo)的MASLD
圖6 R.torques或HMP的給藥可改善小鼠的MASH
圖7 5A2F干預(yù)可增加R.torques和HMP水平
總結(jié)與意義
研究發(fā)現(xiàn)R.torques衍生的代謝物HMP作為一種TRF模擬物，可以抑制腸道HIF-2α-神經(jīng)酰胺信號(hào)傳導(dǎo)，從而減輕飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性。HMP來(lái)源于L-亮氨酸，很久以前就被發(fā)現(xiàn)是由厭氧菌產(chǎn)生的。然而，在瘤胃球菌中尚未發(fā)現(xiàn)催化以4-甲基-2-氧代戊酸為中間體形成HMP的還原酶。雖然許多細(xì)菌可以產(chǎn)生HMP，富含TRF的R.torques是改變最顯著的HMP產(chǎn)生細(xì)菌，其升高的HMP水平可以通過(guò)抑制腸道HIF-2α-神經(jīng)酰胺軸來(lái)改善MASLD。目前沒(méi)有報(bào)道HMP與生理代謝有關(guān)，而研究表明，HMP作為一種潛在的治療劑MASLD/MASH具有改善作用。事實(shí)上，通過(guò)對(duì)細(xì)菌進(jìn)行生物工程來(lái)生產(chǎn)HMP可能會(huì)提供一種“藥物細(xì)菌”的方法來(lái)改善這種難以治療的疾病。確定TRF方案促進(jìn)了R.torques的增長(zhǎng)，通過(guò)HMP-HIF-2α-神經(jīng)酰胺軸有助于改善MASLD/MASH的改善。這些發(fā)現(xiàn)加深了對(duì)腸道共生菌調(diào)節(jié)宿主代謝疾病發(fā)展機(jī)制的理解，同時(shí)提供了新的策略來(lái)模仿對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)可能難以堅(jiān)持的禁食飲食制度。
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